Avsnitt
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导语
保膀胱治疗是MIBC患者的重要治疗选择，尤其对于高龄、基础疾病多或强烈希望保留膀胱功能的患者，其核心目标是在保证肿瘤控制的前提下，最大限度提升生活质量。传统的三联疗法（经尿道切除术+放疗+化疗，TMT）已应用多年，但随着EV+P等高效围手术期方案、ctDNA/UTDNA等监测工具的出现，保膀胱治疗的模式正在发生深刻变革。无化疗保膀胱策略的探索、RETAIN等标志物指导研究的启示，为保膀胱治疗的精准化与个体化提供了新方向。本部分围绕保膀胱治疗的现状、创新策略与未来趋势，以一问一答形式展开讨论。
张瑞赟 教授：
传统三联疗法（TMT：经尿道切除术+放疗+化疗）仍是MIBC保膀胱治疗的主流方案吗？在哪些场景下您会偏离这一标准方案？
Brain Rini教授：
传统三联疗法已不再是MIBC保膀胱治疗的绝对主流，EV+P新辅助治疗的突破性数据彻底改变了这一格局。在我们中心，三联疗法目前主要用于无法耐受根治性膀胱切除、高龄或身体状况较差的患者，而非年轻健康患者。对于适合EV+P方案的患者，很难再推荐疗效有限的传统三联疗法——EV+P方案57.1%的pCR率为保膀胱治疗提供了更强的疗效基础，未来保膀胱治疗的模式必然会向“新辅助EV+P±局部治疗”转变，而非单纯依赖放疗与化疗。当然，目前尚无EV+P联合放疗用于保膀胱治疗的临床试验数据，但从逻辑上看，这种组合极具潜力，可能成为未来的研究方向。对于年轻、身体状况良好的患者，若新辅助治疗后疗效显著，保膀胱治疗的可行性大幅提升，传统三联疗法的适用场景将进一步缩小。
张瑞赟 教授：
您在无化疗保膀胱策略方面有哪些临床经验？哪些患者人群最可能从这类方案中获益？面临的主要挑战是什么？
Brain Rini教授：
关于无化疗保膀胱策略，我目前的临床经验有限，但这类方案的发展前景广阔，尤其适用于化疗不耐受或拒绝化疗的患者。最可能获益的人群包括：顺铂不耐受的患者、高龄（如≥75岁）且合并多种基础疾病的患者、对化疗存在严重顾虑的患者。无化疗策略的核心组合可能是“新辅助EV+P+膀胱内免疫治疗”，EV+P方案本身不含化疗，且疗效显著，联合膀胱内局部治疗可进一步降低膀胱内复发风险。当前面临的主要挑战包括：缺乏高级别临床证据支持、治疗疗程与时机尚未明确、长期疗效与安全性数据不足。此外，如何筛选最适合无化疗策略的患者也是关键问题，ctDNA与UTDNA可能成为重要的筛选工具，帮助识别复发风险低、适合保膀胱的人群。在我们中心，对于无法耐受化疗的患者，会考虑“放疗+免疫治疗”的无化疗组合，但应用并不广泛，仍需更多数据验证。
张瑞赟 教授：
您如何解读RETAIN试验的结果？是否在临床实践中采用分子标志物指导保膀胱治疗？若有，哪些标志物最具临床实用性；若没有，主要障碍是什么？
Brain Rini教授：
RETAIN试验的设计思路值得肯定，该试验基于DNA损伤修复（DDR）基因突变状态指导保膀胱治疗，DDR突变患者接受免疫治疗联合放疗，而非传统化疗，这种标志物驱动的治疗模式是精准医疗的重要方向。但目前我在临床实践中并未常规采用分子标志物指导保膀胱治疗，主要障碍包括：缺乏统一的标志物检测标准、部分标志物的临床价值尚未充分证实、检测成本较高且可及性有限。从临床趋势来看，未来保膀胱治疗的标志物将以ctDNA/UTDNA等液态活检指标为主，而非组织学标志物——ctDNA可反映全身肿瘤负荷，UTDNA能精准评估膀胱内残留病灶，两者结合可更准确地判断患者是否适合保膀胱治疗。组织学标志物（如DDR突变、PD-L1表达）可能作为补充，但难以单独作为保膀胱治疗的决策依据。
需要强调的是，保膀胱治疗的核心前提是保证肿瘤控制，不能为了保留膀胱而牺牲根治机会。EV+P方案的出现让保膀胱治疗的适用人群大幅扩大，但仍需通过严谨的临床试验来明确筛选标准、治疗方案与监测策略。未来保膀胱治疗的定义将发生根本改变，从“放疗+化疗”的局部治疗模式，转变为“高效全身治疗+局部巩固治疗”的综合模式，分子标志物与液态活检将成为这一模式的核心支撑。
小结：
MIBC保膀胱治疗正从传统三联疗法向“高效围手术期方案+局部治疗”转型，EV+P方案提升了保膀胱疗效基础；无化疗策略适用于化疗不耐受人群，需更多证据支持；RETAIN试验推动标志物指导治疗，但临床应用受检测标准、证据强度等限制。未来需以ctDNA/UTDNA为核心，实现精准筛选与动态监测。
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导语：
新辅助治疗是MIBC综合治疗的核心环节，其目标是缩小肿瘤体积、降低分期、提高手术切除率与治愈率。随着EV-303、EV-304等研究的阳性结果公布，EV+P联合方案凭借高病理完全缓解率与生存优势，正在重塑MIBC新辅助治疗的标准。同时，分子标志物的应用、变异组织学患者的治疗选择，以及ctDNA/UTDNA在疗效监测中的价值，成为当前研究与临床实践的热点。本部分围绕新辅助治疗方案优选、分子标志物应用与疗效监测手段，以一问一答形式展开讨论。
张瑞赟 教授：
您目前治疗MIBC的一线首选新辅助治疗方案是什么？请详细阐述支持这一选择的临床证据。
Brain Rini教授：
目前我将EV+P联合方案作为所有适合患者的一线首选新辅助治疗方案，这一选择主要基于EV-303与EV-304两项随机对照研究的重磅结果。与传统的吉西他滨+顺铂方案相比，EV+P方案具有三大核心优势：一是疗效显著更优，EV-303研究中试验组pCR率高达57.1%，而对照组仅8.6%，同时疾病进展风险降低60%，死亡风险降低50%，总生存优势明确；二是适用人群更广，吉西他滨+顺铂方案受限于肾功能、年龄等因素，约30%-50%的患者因顺铂不耐受无法使用，而EV+P方案的绝对禁忌证极少，除严重免疫相关疾病等罕见情况外，绝大多数患者均可耐受，且EV可进行剂量调整，进一步提升了安全性；三是证据确定性高，两项研究均证实了EV+P方案的生存获益，结果无争议。因此该方案已成为我们中心的标准治疗。只有对免疫治疗存在绝对禁忌证的患者，才会考虑吉西他滨+顺铂等传统方案。
张瑞赟 教授：
分子标志物在指导新辅助治疗方案选择与预测治疗应答中，当前的作用如何？是否已进入临床常规应用？
Brain Rini教授：
在肿瘤治疗中，生物标志物的需求与治疗方案的疗效呈负相关：当方案疗效足够显著时，无需复杂的标志物筛选，EV+P方案的高有效性意味着绝大多数患者都能从中获益，因此标志物的临床价值有限。当前生物标志物的研究方向更应聚焦于方案的优化实施，而非方案选择，例如通过ctDNA等标志物判断是否需要调整辅助治疗疗程、是否可避免根治性膀胱切除等。未来5-10年，随着更多高效方案的涌现，可能需要通过标志物在不同方案间进行精准选择，但就目前而言，EV+P方案的普适性与强效性使得标志物筛选并非必要。对于变异组织学患者，若仅为少量混合成分，我仍会推荐EV+P方案；但对于纯小细胞癌、纯鳞状细胞癌等特殊亚型，会选择针对性方案，这类患者的样本量较少，EV系列研究未充分覆盖，需结合病理亚型特点制定治疗策略。
张瑞赟 教授：
您如何监测新辅助治疗的疗效？对于ctDNA与UTDNA在疗效评估中的临床价值，您有何看法？
Brain Rini教授：
在新辅助治疗疗效监测方面，目前仍以传统的影像学检查（如MRI）与膀胱镜活检为主，但ctDNA与UTDNA具有巨大的应用潜力。EV+P方案的pCR率高达57.1%，我推测这类pCR患者的ctDNA大概率会转为阴性，未来ctDNA可能成为预测病理应答的无创指标，甚至可能指导手术决策——对于ctDNA阴性且影像学评估疗效良好的患者，是否可避免根治性膀胱切除？这一问题需要更多数据支持，但目前EV-303、EV-304研究中收集的ctDNA数据尚未公布，预计2026年前后会有相关结果出炉。在数据明确前，我仍会遵循临床试验中的治疗模式，即使检测了ctDNA，也会按计划完成治疗与手术，不会仅凭ctDNA结果改变既定方案。
UTDNA的临床数据比ctDNA更少，我个人暂无相关临床经验，但它在保膀胱治疗中可能具有独特价值。UTDNA直接反映膀胱内的肿瘤状态，若患者新辅助治疗后UTDNA阴性、影像学与膀胱镜检查无残留病灶，可能适合保膀胱治疗，联合膀胱内局部治疗或许能在保证疗效的同时保留膀胱功能。这一方向符合患者的治疗意愿，未来有望成为保膀胱治疗的重要监测工具，但目前仍缺乏足够的临床证据，需要专门的临床试验来验证其价值。
小结：
EV+P联合方案因高疗效、广适用性成为MIBC新辅助治疗首选，仅免疫治疗禁忌者考虑传统化疗；分子标志物目前未常规用于方案选择，核心价值在于未来治疗优化与特殊亚型决策；ctDNA与UTDNA具疗效监测潜力，但需更多数据支持，当前仍以传统影像学与内镜检查为主。
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导语：
液态活检技术的发展为MIBC辅助治疗的精准化提供了新工具，循环肿瘤DNA（ctDNA）作为反映微小残留病灶（MRD）的核心指标，在CheckMate 274、IMvigor011等研究中已展现出重要的预后与预测价值。ctDNA是否应常规用于指导辅助免疫治疗决策、最佳检测频率如何设定、检测结果（尤其是变异等位频率VAF）如何标准化解读，这些问题直接影响其临床转化与应用。本部分围绕ctDNA在辅助免疫治疗中的实践应用，以一问一答形式展开讨论。
张瑞赟 教授：
您在临床实践中是否常规使用ctDNA来指导MIBC患者的辅助免疫治疗？核心理论依据是什么？
Brain Rini教授：
我目前尚未常规使用ctDNA指导辅助免疫治疗，但IMvigor011与CheckMate 274研究的结果让我认为，ctDNA未来必将成为临床常规工具。这些研究明确显示，术后ctDNA阴性患者的复发风险极低、生存率极高，这类患者很难从辅助免疫治疗中获益，反而可能承受治疗毒性，因此可以安全地选择密切监测；而ctDNA阳性患者的复发风险显著升高，辅助免疫治疗能更精准地惠及这部分人群，实现“风险富集”的治疗目标。ctDNA作为预后标志物的价值已得到充分证实，其能有效区分真正需要辅助治疗的患者，避免对低危患者的过度治疗，这是其指导临床决策的核心依据。
张瑞赟 教授：
若采用ctDNA指导辅助治疗决策，您倾向的检测间隔与频率是怎样的？如何平衡检测的有效性与临床实用性？
Brain Rini教授：
关于ctDNA的检测频率，我更倾向于务实的方案，不建议过于密集的检测。IMvigor011研究中采用每6周检测一次的方案，但从临床实际来看，这种频率对患者是较大负担，尤其对于需要长途就医的患者而言可行性极低。我认为与影像学检查同步，即术后第一年每3个月检测一次是更合理的选择。现有数据显示，术后1年内ctDNA转为阳性的患者比例相对较低，延迟6周治疗对最终疗效的影响有限，过于频繁的检测并不能显著改善预后，反而会增加患者的经济与时间成本，平衡有效性与实用性是临床应用的关键。
张瑞赟 教授：
目前ctDNA丰度（如VAF、肿瘤分数）的定义与解读缺乏统一标准，不同技术平台与地区存在差异，您如何定义和解读ctDNA检测结果？是否有偏好的标准或方法？
Brain Rini教授：
在ctDNA结果解读方面，我会严格遵循IMvigor011研究中采用的Signatera检测定义，该方法通过检测特定数量的基因突变来判定ctDNA状态，这种基于临床试验数据的定义具有最高的可信度。目前ctDNA检测的核心价值在于“定性判断”，而非定量分析，其结果解读相对直接，不存在复杂的亚组分类，这与肾癌中的RNA基因表达检测不同。尽管不同技术平台的检测下限存在差异，中心间可能存在一定变异，但临床实践中ctDNA检测结果的歧义性并不高，假阳性或不确定结果的比例较低，因此无需过度纠结于技术细节的差异。未来随着检测技术的灵敏度提升，可能需要探讨“极低丰度ctDNA”的临床意义，但当前阶段，遵循临床试验确立的标准定义是最稳妥的选择。
小结：
ctDNA在MIBC辅助免疫治疗中具有明确预后与指导价值：阴性患者可避免过度治疗，阳性患者可精准获益；检测频率建议每3个月一次，与影像学检查同步；结果解读遵循临床试验标准，以定性判断为主。标准化检测与解读体系的建立是未来关键方向。
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导语：
辅助治疗是MIBC患者根治性手术后降低复发风险、改善生存预后的关键环节。随着EV系列研究等重磅成果的公布，EV+P（Enfortumab Vedotin+Pembrolizumab）围手术期模式展现出显著优势，而病理完全缓解（pCR）状态、肿瘤分期等因素，为辅助治疗方案的个体化选择提供了重要依据。本部分围绕新辅助治疗后不同病理反应患者的辅助治疗策略、争议焦点及决策依据，以一问一答形式展开深入探讨。
张瑞赟 教授：
新辅助化疗/EV方案治疗后达到病理完全缓解（ypCR）的MIBC患者，是否需要进一步接受辅助免疫治疗？临床决策的核心证据依据是什么？
Brain Rini教授：
对于新辅助治疗后达到ypCR的患者，我的临床实践仍倾向于完成试验中设定的完整治疗方案。EV-303等研究采用“新辅助3周期EV+P+术后辅助6周期EV+14周期P”的模式，尽管从理论上看，ypCR患者已对治疗产生明确应答，似乎无需后续辅助治疗，但复发膀胱癌的致命性风险让我更倾向于在无严重毒性反应的前提下，让患者完成全程治疗。目前单药免疫治疗的辅助数据虽显示出无病生存获益，但证据力度有限，而EV+P联合方案的围手术期数据更具说服力，因此遵循研究设计的完整疗程是更稳妥的选择。
张瑞赟 教授：
对于新辅助治疗后未达pCR，但病理分期为ypTis/T1N0的患者，如何选择辅助治疗方案（化疗vs免疫治疗）？是否存在特定的患者亚组或临床因素可指导个体化治疗决策？
Brain Rini教授：
对于ypTis/T1N0的患者，治疗决策需结合初始新辅助方案：若患者接受的是EV+P新辅助治疗，我会推荐继续完成术后辅助治疗，因为该联合方案的总生存优势已得到证实；若患者此前接受的是吉西他滨+顺铂等传统化疗方案，则通常不建议常规给予辅助免疫治疗，这类患者的预后本身优于≥ypT2期人群，且现有数据未明确支持该群体能从辅助免疫治疗中显著获益，CheckMate 274研究也未纳入此类患者，因此密切监测是更合理的选择。目前我不会常规依赖分子检测或性能状态评分来指导该人群的治疗决策，核心依据仍是初始治疗方案与病理分期。
张瑞赟 教授：
针对≥ypT2/ypN+的高危MIBC患者，辅助治疗目前仍存在哪些争议？当前临床实践与研究中的核心争论点是什么？
Brain Rini教授：
关于≥ypT2/ypN+患者的辅助治疗争议，主要集中在治疗方案的选择与适用人群的界定。对于未接受新辅助治疗或仅接受传统化疗的高危患者，单药免疫治疗是合理选择，这类患者复发风险高，辅助免疫治疗能带来一定的生存改善。但对于已接受EV+P新辅助治疗仍残留≥ypT2/ypN+病灶的患者，争议尤为突出：这类患者显然对EV+P方案应答不佳，继续使用同一方案辅助治疗的逻辑不足，而换用其他方案又缺乏循证支持。由于EV系列研究中此类患者的样本量较少，相关数据尚未充分公布，未来需要专门的临床试验来探索这类难治性人群的优化治疗策略，新型药物组合或靶向治疗可能是潜在方向。
小结
MIBC辅助治疗需基于新辅助方案、病理反应及分期个体化决策：ypCR患者建议完成EV+P完整围手术期疗程；ypTis/T1N0患者依初始新辅助方案决定是否辅助治疗；≥ypT2/ypN+高危患者中，未接受有效新辅助治疗者可选单药免疫治疗，EV+P新辅助后残留病灶患者需更多研究数据指导方案。
